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物質學院季泉江課題組揭示人類病原菌過渡金屬攫取新機制
文章來源:物質科學與技術學院/科技發展處????????????發布日期:2018-03-29????????????瀏覽次數:2479

我校物質學院季泉江教授課題組揭示了人類病原菌依賴小分子葡萄胺(staphylopine)識別并捕獲過渡金屬離子的新機制,近日,相關成果以“Mechanistic insights into staphylopine-mediated metal acquisition”為題,于國際知名學術期刊《美國科學院會刊》(PNAS)上在線發表。

過渡金屬離子是非常重要的營養物質北京赛车PK10网址导航,生物體內超過30%的蛋白含有過渡金屬離子。其能夠作為酶反應的催化中心,或者保持功能蛋白質的結構完整,以及作為信號分子行使功能。金屬離子的獲取對病原細菌極為重要,是病原菌成功侵入宿主、繁殖自身、導致疾病的關鍵北京赛车PK10网址导航。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一種極具危害的革蘭氏陽性菌,輕可引起輕微的皮膚化膿感染,重則導致危及生命的重大感染,如偽膜性腸炎、肺炎北京赛车PK10网址导航、全身化膿性感染等北京赛车PK10网址导航。研究金黃色葡萄球菌如何侵入人類宿主并引發疾病的機制北京赛车PK10网址导航,對于預防感染和發展相應的治療手段非常關鍵。2016年,《Science》曾報道了一種新的小分子金屬螯合劑葡萄胺,由Cnt轉運子上游的三個蛋白CntK/L/M合成北京赛车PK10网址导航。進一步研究發現,它能夠結合并調節Ni2+、Zn2+、Co2+等過渡金屬離子的轉運,從而導致金黃色葡萄球菌的致病性。但葡萄胺/金屬離子復合物的識別和轉運的分子機制尚不清楚。

季泉江課題組通過等溫量熱滴定分析(ITC)發現,溶質結合蛋白CntA會有效結合葡萄胺/金屬離子復合物北京赛车PK10网址导航,如葡萄胺/Co2+、葡萄胺/Ni2+等,但與單獨的小分子葡萄胺或二價金屬離子沒有相互作用。隨后,課題組成功解析了與金屬離子轉運相關的CntA蛋白單體以及CntA/葡萄胺/金屬離子復合物的多種晶體結構,并發現葡萄胺/金屬離子的識別會導致CntA結構構象上非常顯著的變化。研究中還發現,CntA結合口袋中與葡萄胺/金屬離子的識別密切相關的10個氨基酸殘基(Y27、W103、R140、R225、R393北京赛车PK10网址导航、Q404、W406、Y410、N423、Y497)北京赛车PK10网址导航,從分子層面揭示了CntA與葡萄胺/金屬離子復合物的相互作用模式。

同時,利用課題組自主開發的金黃色葡萄球菌中基于CRISPR/Cas9的基因組編輯技術(JACS, 2017, 139, 3790),研究人員快速高效地實現了基因組上5個關鍵位點的突變,證實葡萄胺/金屬離子復合物的轉運識別過程對過渡金屬獲取的關鍵作用。這些研究揭示了金黃色葡萄球菌中CntA與小分子螯合劑葡萄胺及金屬離子(Zn2+、Co2+、Ni2+)的相互作用模式,破解了金黃色葡萄球菌中Cnt轉運子識別和捕獲金屬離子的分子機制,拓展了金黃色葡萄球菌的致病機制研究。這一研究也為其它病原菌中新型過渡金屬攫取機制研究和新型治療手段開發奠定了基礎。

該論文中,季泉江課題組博士后宋立強為論文第一作者,2016級碩士研究生張翼飛為論文第二作者,季泉江為通訊作者,上科大為第一完成單位。該研究得到了科技部重點研發計劃、基金委重大研究計劃、中組部青年千人計劃等項目的支持。

論文鏈接:

http://www.pnas.org/content/early/2018/03/21/1718382115


(A) CntA/葡萄胺/Co2+復合物的三維結構. ( B/C) CntA與葡萄胺/ Co2+的相互作用示意圖




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